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早产的药物治疗及评价

2019-09-21

早产的药物治疗及评价龚晓明 盖铭英中图分类号:R71   文献标识码:A1  抑制早产治疗的禁忌证在以下情况不应进行宫缩抑制治疗: ①胎儿已死; ②胎儿有影响生存的重大畸形; ③宫内感染; ④孕妇有严重的妊娠合并症,需要及早分娩时; ⑤胎儿可存活。2  早产的一般治疗早产患者需取侧卧位,卧床休息。休息后宫缩可减少。理论上认为静脉补液治疗可通过增加子宫的血流,降低垂体抗利尿激素和催产素的分泌,起到抑制宫缩的作用。通常是静脉给予500mL 的生理盐水或乳酸林格液。最近Stan 等荟萃分析的结果发现:静脉补液治疗与卧床休息比· 3 7 · 中国实用妇科与产科杂志2003 年2 月第19 卷第2 期© 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.较并没有明显优越之处[ 1 ] 。3  抑制宫缩的药物目前抑制宫缩的药物有以下6 类:β受体兴奋剂;硫酸镁;前列腺素合成酶抑制剂;钙离子通道阻断剂;催产素拮抗剂及一氧化氮。311  β受体兴奋剂β受体兴奋剂有β1 及β2 两种受体,β1 受体影响心率及糖原的分解,β2 受体松弛子宫、血管及支气管的平滑肌。31111  作用机制 平滑肌的收缩是肌浆蛋白与肌动蛋白相互作用的结果,细胞内的游离钙及肌浆蛋白的轻链激酶影响着该作用。当给予β受体兴奋剂后,药物作用于细胞膜表面的受体,与受体结合,使子宫肌层的环腺苷酸水平增加,造成钙结合到细胞内的肌浆内网质中,使游离钙的水平降低。在腺苷酸环化酶被激活时,使三磷酸腺苷变为环腺苷酸,此过程中可减少肌浆蛋白轻链激酶的活性。因此,可起到抑制宫缩的作用。31112  药物及其应用方法 羟苄羟麻黄碱: ( ritodrine ,安宝或柔托巴) 是美国FDA 通过的用于抑制早产的β受体兴奋剂,可不同途径给药,见表1 。表1  安宝的使用方法途径使用方法iv 始量:011mg/ min ,每10~30min 增加0105mg/ min 最大量0135mg/ min ,维持12~24h ,以0105mg/ min 减量im 5~10mg ,每2~4hpo 10~20mg ,每2~4h。60~120mg/ d叔丁喘宁(turbutaline ,特布他林) 皮下0101~0105mg/min ,20min 重复3 次。静脉0125mg/ min。沙丁胺醇(saibutamol ,舒喘灵) 口服每次214~418mg ,4~6h 一次。海索那林( hexoprenaline) iv 0105mg/ min 开始, 10 ~15min 渐增加达013mg/ min ,宫缩抑制最长用6~24h ,改口服,每次1~2 片,2~6h 一次。β受体兴奋剂的半衰期>12h ,停药后适当的血药水平尚可维持6~12h。31113  疗效 80 %延长孕期达72h。31114  副作用 心动过速最常见,这是由于心脏的β1 受体受刺激的结果。当脉率增快时,常意味血药质量浓度已达一定水平。因此,脉率可用于评估剂量是否得当,心率未加快,表明药量不足。药物通过胎盘,在孕妇心率加快时也常见胎儿心动过速。也有少数心肌缺血的报道。心动过速和心肌缺血在电解质紊乱时尤其容易发生。严重的副反应是由于水、钠潴留所导致的急性肺水肿,有引起孕妇死亡的报道。由于糖原分解,用药初期可引起血糖的升高,当孕妇自身的胰岛素产生后血糖水平可降低。此外,尚有低血钾,低血压,心律不齐,恶心、呕吐,皮疹等。31115  用药的禁忌 心脏病,心律不齐,甲亢,糖尿病,严重高血压等。31116  用药注意的问题 从小剂量开始,逐渐增加剂量;左侧卧位或半坐位,注意仰卧低血压的发生;定期监测血压及脉率;监测胎心率及宫缩的情况,视宫缩情况及时调整药量;注意电解质紊乱,如低钾,每日静脉输液量不能超过2000mL ,以防肺水肿的发生。新生儿出生后注意低血糖,低血压、低钙及心动过速等问题。312  硫酸镁31211  作用机制 确切的机制还不十分清楚。镁离子可干扰肌细胞的去极化的过程及减少了去极化的频率,钙、镁离子竞争,使钙离子不能进入细胞内。镁离子激活三磷酸腺苷酶(ATPase) ,减少ATP ,也减少子宫肌细胞肌浆蛋白轻链激酶的磷酸化及钙离子的质量浓度,从而使细胞内的电位降低达到抑制宫缩的作用。31212  药物的应用方法 硫酸镁通过胃肠外给药,口服无效。为使药物迅速达到有效的血药质量浓度水平,首先要予以负荷量,将5~6g 的硫酸镁加入5 %的葡萄糖20mL 液中,缓慢推注,接以维持量,115~2g/ h (视体重尿量调整) ,由于90 %的硫酸镁从尿中排出,早产的孕妇大多数肾脏功能良好,因此量较大,需特别注意尿量,血清镁离子质量浓度在0105~0108g/ L 之间可达到宫缩抑制的作用。31213  疗效 80 %可延长孕期达24h 以上。对早产新生儿有预防脑部生发中心出血,减少脑室出血的优点。但是最近Mittendorf 等的研究得出相反的结论:研究发现产前母体血镁或脐血镁质量浓度越高,发生新生儿脑室内出血的比例也越高[ 2 ] 。31214  副作用 硫酸镁过量可引起呼吸停止及心脏骤停。由于阻断神经肌肉接头部位,使小的颤抖(生理性产热方法) 消失,导致孕妇体温降低(有掩盖宫内感染的可能) 。用药过程中45 %的孕妇可感到潮红、恶心、呕吐、发热,其它的副反应包括头痛和无力。新生儿可有低张力,呼吸抑制的可能。发生肺水肿较为罕见,往往不是由于药物本身,而是由于液量过多。硫酸镁可促进尿钙的排泄,因此可有低钙血症的出现,除非有低钙抽搐,一般无需补钙治疗。31215  禁忌证 重症肌无力,尿少,肾功能不良者,低钙血症,心肌受损,心脏传导阻滞者。31216  用药注意事项 监测深腱反射十分重要,缺乏反射时需停药,测血镁质量浓度。注意尿量,至少> 25mL/ h ,呼吸> 16/ min。313  前列腺素合成酶抑制剂31311  作用机制 非甾体类抗炎药物(NSAIDs) 通过抑制环氧合酶使花生四烯酸不能转化为前列腺素( PG) ,而减少PG的合成,因此可减少肌细胞间隙的生成,细胞内钙离子的释放及降低肌浆蛋白轻链激酶的活性,从而可抑制子宫收缩。31312  药物的应用方法 消炎痛(idomethacin) 50mg 口服· 4 7 · 中国实用妇科与产科杂志2003 年2 月第19 卷第2 期© 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.或100mg 阴道内或直肠给药,接以25mg 每4~6h 给药一次,用药时间不超过48h。31313  疗效 70 %病例可延长孕期达48h 以上。31314  副作用 可导致恶心、烧灼感和胃肠道出血,这是由于消炎痛干扰了胃肠道粘膜PGE2 的合成所导致。由于干扰了血栓烷素的合成,使得血小板聚集功能下降,患者容易发生产后出血。胎儿可因前列环素及PGE2 的减少,使动脉导管收缩(局部可见有血栓形成及肺血管平滑肌过度增生) ,孕32 周后动脉导管收缩的发生率增加,但为一过性,停药后好转。可引起羊水过少,是由于胎儿肾血流减少,胎尿减少所致。新生儿可能发生尿少,并因为药物竞争蛋白结合,易发生高胆红素血症。31315  禁忌证 溃疡病,肾脏疾患,出血性疾患,羊水过少,胎儿有心肾异常。31316  用药注意的问题 不能长时间用药,超过34 孕周不用,估计胎儿体重已达2000g 不用。314  钙离子通道阻断剂31411  作用机制 抑制细胞外液的钙离子通过膜到细胞内,从而降低了细胞内游离钙的质量浓度。31412  药物的应用方法 心痛定:通常先是给予30mg 的负荷量,或是先给10mg ,再每20min 给10mg 直至宫缩抑制。在宫缩抑制后每4~6h 给10~20mg。31413  疗效 75 %可延长孕期48h。最近的荟萃分析研究发现:钙离子通道阻断剂在抑制宫缩和延长孕期上,要较β受体阻断剂等宫缩抑制剂更为有效,且副作用较少,停药比例少,新生儿发生呼吸窘迫综合征、黄疸及新生儿入住NICU 的比例也较低[ 3 ,4 ] 。因此,硝苯地平应作为抑制宫缩治疗的一线药物。31414  副反应 孕妇可感到头疼,潮红或有恶心,一过性血压降低(尤其和硫酸镁合并使用时) 。动物实验:因为血压降低,胎盘血流减少,而影响胎儿的氧合状态,但人类胎儿未观察到。31415  用药注意的问题 注意体位,避免仰卧低血压;与硫酸镁合用有增加神经肌肉结合部位阻断的作用。315  催产素拮抗剂31511  作用机制 催产素与受体结合发挥其子宫收缩的作用,催产素间接作用于蜕膜产生PG,而催产素拮抗剂竞争结合催产素受体,使催产素不能发挥作用,减少子宫收缩。31512  药物及应用方法 单次注射依保(atosiban) 负荷量(6175mg) ,继而以18mg/ h (300μg/ min) 的速度输注3h ,再将输注速度降为6mg/ h (100μg/ min) 持续15h。31513  疗效 静脉给药平均2h 宫缩明显地被抑制。最近的大量研究表明依保与舒丁胺醇等β受体阻断剂对比,其抑制宫缩的效果相当,但是其副作用更小,更容易为患者接受[ 5 ] 。31514  副反应 孕妇恶心、呕吐、头疼、胸痛,由于对抗抗利尿激素,可致电解质紊乱。对胎儿无抗利尿作用,脐血血气亦无影响。316  一氧化氮一氧化氮(nitric oxide ,NO) 为平滑肌松弛剂,三硝酸甘油为NO 的供体,用于治疗早产取得一定效果。输入左旋精氨酸,亦可产生NO ,产生一过性的子宫收缩的抑制。Duckitt 于2002 年综合了5 个使用NO 供体的随机对照试验的结果466 例,荟萃分析发现硝酸甘油与不治疗、安慰剂及其它宫缩抑制剂相比,新生儿预后并没有改善。和其它宫缩抑制剂相比较,虽然小于37 周的早产数有所下降,但是32~34 周的早产数并没有影响。硝酸甘油头痛的症状较其它宫缩抑制剂发生率要高,但是其它副作用较轻[ 6 ] 。在上述的宫缩抑制剂中,当一种药物的效果不够满意时,可考虑联合用药,加强效果,但有的药物的作用机制类似,如硫酸镁及钙离子通道阻断剂需注意。抑制宫缩药物的成功与否,很重要的一点是取决于治疗开始的早晚。宫缩抑制剂有效地抑制宫缩后,是否给予维持治疗值得争议,Sanchez2Ramos 等的荟萃分析表明:维持治疗并不能延长妊娠时间,也不能预防再次早产的宫缩,新生儿呼吸窘迫综合征、围生儿死亡率及出生体重均没有差别。因此,不推荐在宫缩抑制后再使用药物维持[ 7 ] 。最近的研究表明宫缩抑制剂对围生期病率和死亡率没有影响,也不会延长妊娠到足月[ 8 ] 。它最大的作用就是可将妊娠延长48h ,在这段时间内,患者有机会使用糖皮质激素促进胎肺成熟,并转诊到有条件的医院。对于早产胎膜早破(PPROM) 的患者,由于发生绒毛羊膜炎的比例高达15 %~25 % ,延长妊娠有导致母胎感染的危险,是否使用宫缩抑制剂需要综合考虑患者的情况,Har2lass 建议对于32 周以下没有绒毛羊膜炎征象(发热、白细胞增多、母胎心率过速、子宫触痛、阴道分泌物发臭) 时,使用宫缩抑制剂[ 9 ] 。4  糖皮质激素的应用糖皮质激素可通过胎盘,起到促进胎肺成熟的作用是因为药物作用于肺Ⅱ型细胞的受体,增加表面活性物质的产生、释放,并储存与肺内的板层小体(lamller body) 中。Liggins 及Howie 1972 年提出在早产使用糖皮质激素可减少新生儿呼吸窘迫综合征(RDS ,910 % vs 2518 % ,对照) 及围生儿的死亡率(312 % vs 1513 % ,对照) 。其它的许多研究也证实了这一问题。此后,又有些反对的看法,认为糖皮质激素在孕期的使用有不利之处,尤其是增加感染的问题。1995 年美国NIH 复习了所有的文献报道,认为糖皮质激素可减少新生儿RDS ,可降低围生儿的死亡率约50 % ,甚至促进了胎儿脑部的生发基质的成熟而减少了早产婴儿的脑室出血( IVH) 的发生,而并未明显地增加感染及对母、儿的肾上腺功能产生抑制。Crowley 综合18 个随机或半随机对照研究的结果,荟萃分析的结果提示24mg 的倍他米松或24mg 的地塞米松或2g 的氢化可的松可明显降低早产儿死· 5 7 · 中国实用妇科与产科杂志2003 年2 月第19 卷第2 期© 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.亡率、呼吸窘迫综合征和脑室内出血的发生率[ 10 ] 。这些益处与孕周无关,与性别和种族也无关。预防性使用皮质类固醇激素不会产生不良的后果。目前使用的糖皮质激素是地塞米松(dexamethasone) 及倍他米松(betamethasone) ,一个疗程的剂量为: 地塞米松6mg ,im ,每日2 次,共2 天,个别在行羊膜腔穿刺时也可在穿刺后羊膜腔内给药10mg ,并不推荐常规使用。倍他米松12mg ,im ,每日1 次,共2 天。后者使用过程中容易发生有胎动减少、胎儿监护变异减少的情况,新生儿预后两种药物并无差异。Guinn 等进行的多中心、随机、对照、双盲研究表明,一个疗程的激素与每周重复使用激素,新生儿的病率无差别。因此,不推荐常规重复使用激素[ 11 ] 。早产使用糖皮质激素的适应证包括:孕24~34 周的妊娠;无孕妇和胎儿延迟分娩24~48h 的禁忌;无孕妇使用糖皮质激素的禁忌(譬如活动性结核) 者。糖皮质激素的副作用是在多量使用后有引起母肺水肿,增加感染及不易控制血糖的可能,在胎膜完整时,对母、儿感染并不是大问题。长期随访孩子在感觉、运动、行为及学习等方面无异常。5  预防性应用表面活性物质意大利Cosmi 等提出预防性使用表面活性物质不仅可减少新生儿RDS 的发生,也可减少使用糖皮质激素使用引起的不良作用。将表面活性物质直接吸入到胎儿的肺泡液中,可通过以下二个途径:在阴道分娩时,胎头着冠第一口呼吸前或于剖宫产切开子宫肌层,露出胎头把药物直接注入到胎儿的气管中,或可通过穿刺直接把表面活性物质注入到羊膜腔靠近胎口及鼻孔的位置,胎儿的呼吸运动把药物带入至肺泡液中。预防性使用表面活性物质的适应证:高危妊娠需紧急娩出胎儿。在用药前羊水穿刺证实有表面活性物质的缺乏者为了增加胎儿的自主呼吸运动,舒张平滑肌,减少阻力, 促进药物在支气管的弥散, 用氨茶碱240mg 缓慢静滴( > 10min) ,当B 超下监测到呼吸运动时,在胎鼻、口附近找到有效的穿刺点,注入表面活性物质,为了持续维持胎儿的呼吸运动,继续氨茶碱静点,维持量为018mg/ (kg·h) 。表面活性物质有许多种,一般用1 支,如curosurf 80mg 溶于1mL 生理盐水,注入羊膜腔。B 超下可看到胎儿吞噬羊水。60~150min 后可终止妊娠。注入表面活性物质后再测L/ S 及PG(磷脂酰甘油) ,已表明胎肺已成熟。6  抗生素的应用感染常为早产发生的原因,尤其是胎膜早破的病例,该类孕妇应予以抗生素预防或治疗感染,可根据药敏试验结果选用广谱抗生素。在欧洲进行的大样本多中心、随机对照研究证实红霉素可改善母婴的预后。对于胎膜完整的患者是否预防性使用抗生素,1999 年King 等作荟萃分析后发现:预防性抗生素可平均延长妊娠时间,但是新生儿预后并没有改善,相反给药组围生期死亡率明显增加。因此,对于胎膜完整者并不推荐常规使用抗生素[ 12 ] 。7  镇静剂及维生素K早产孕妇给予苯巴比妥10mg/ kg 静点,接以100mg/ d口服,可加强抑制宫缩的作用,并可使肝葡萄糖醛酰基转移酶活性增加,有利于新生儿黄疸的清除,减轻新生儿黄疸的严重性。参考文献1  Stan C ,Boulvain M ,Hirsbrunner2Amagbaly P ,et al. Hydration fortreatment of preterm labour (Cochrane Review) . In : The CochraneLibrary. Oxford :Update Software ,2002.2  Mittendorf R ,Dambrosia J , Pryde PG,et al. Association betweenthe use of antenatal magnesium sulfate in preterm labor and adversehealth outcomes in infants. Am J Obstet Gynecol ,2002 ,186 (6) :11113  King J F , Flenady VJ , Papatsonis DNM , et al. Calcium channelblockers for inhibiting preterm labour (Cochrane Review) . In : TheCochrane Library. Oxford :Update Software ,2002.4  Tsatsaris V ,Papatsonis D ,Goffinet F ,et al. Tocolysis with nifedip2ine or beta2adrenergic agonists : a meta2analysis. Obstet Gynecol ,2001 ,97 (5 Pt 2) :8405  The Worldwide Atosiban versus Beta2agonists Study Group. Effec2tiveness and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta2adrenergic agonists in the treatment of preterm labour. The World2wide Atosiban versus Beta2agonists Study Group. BJOG,2001 ,108(2) :1336  K Duckitt , S Thornton. Nitric oxide donors for the treatment ofpreterm labour ( Cochrane Review) . In : The Cochrane Library.Oxford :Update Software ,2002.7  Sanchez2Ramos L , Kaunitz AM , Gaudier FL , et al. Efficacy ofmaintenance therapy after acute tocolysis : a meta2analysis. Am JObstet Gynecol ,1999 ,181 (2) :4848  Sciscione AC ,Stamilio DM ,Manley J S ,et al. Tocolysis of pretermcontractions does not improve preterm delivery rate or perinataloutcomes. Am J Perinatol ,1998 ,15 (3) :1779  Harlass FE. The use of tocolytics in patients with preterm prema2ture rupture of membrance. Clin Obstet Gynecol ,1991 ,34 (4) :75110 Crowley P. Prophylactic corticosteroids for preterm birth(Cochrane Review) . In : The Cochrane Library. Oxford : UpdateSoftware ,2002.11  Guinn DA , Atkinson MW, Sullivan L , et al. Single vs weeklycourses of antenatal corticosteroids for women at risk of pretermdelivery :a randomized controlled trial. JAMA , 2001 , 286 ( 13) :158112  King J , Flenady V. Antibiotics for preterm labour with intactmembranes (Cochrane Review) . In : The Cochrane Library. Ox2ford :Update Software ,2002.(2002 - 10 - 19 收稿)· 6 7 · 中国实用妇科与产科杂志2003 年2 月第19 卷第2 期© 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.

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