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妊娠和肝病

2019-09-21

妊娠和肝病Tamsin A. Knox, Lori B. Olans和Marshall M. Kaplan著 龚晓明译概述肝脏疾病是妊娠中一少见的并发症,但如一旦发生,对母体及胎儿都会产生致命的威胁。妊娠时一旦发生黄疸,不管是否存在肝功能衰竭,鉴别诊断应包括与妊娠无关的疾病如病毒性肝炎及与妊娠相关的疾病如妊娠急性脂肪肝(表49-1)。妊娠时的正常生理改变可能会与肝病时的异常表现有些相似,处理上需胃肠病专家和产科医师的共同努力。表49-1 妊娠中的肝脏疾病相关疾病并发但不相关妊娠剧吐相关黄疸胆道疾病妊娠胆汁淤积病毒性肝炎妊娠急性脂肪肝药物性肝炎先兆子痫/子痫潜伏的慢性肝病的加重急性肝破裂 Budd-Chiari综合征 妊娠时发生的肝病可依据是否与妊娠有关来分类。病因上与妊娠无关的如药物性肝炎可发生于妊娠的任一时刻,与妊娠有关的病因如先兆子痫,发生于妊娠的某一时期。(表49-2)表49-2 妊娠期肝病发生的时间第1或2个三月期(1~6月)第3个三月期(7~9)妊娠剧吐相关黄疸妊娠胆汁淤积妊娠胆汁淤积Dubin-Johnson综合征Dubin-Johnson综合征妊娠急性脂肪肝 先兆子痫/子痫 急性肝破裂 Budd-Chiari综合征妊娠时的生理改变在一正常的妊娠时,许多实验室数值同那些非妊娠人群的数值相比较,可能会看起来有些“异常”。近分娩时白蛋白水平会从非妊娠时妇女的平均4.2下降至3.1g/dl(1)。甘油三脂和胆固醇在妊娠时是升高的(表49-3)。由于胎盘产生碱性磷酸酶,故妊娠时碱性磷酸酶上升,高峰在第7~9月,其值可达正常的4倍(2)。胎盘碱性磷酸酶相对它的肝脏或骨骼来源的同功酶要耐热得多(3),各种同功酶可通过电泳进行分离(3)。产后20天,碱性磷酸酶回复至正常水平(2)。亮氨酸氨基转肽酶可能升至正常值的2~4倍(4)。5’核苷酸酶及γ谷氨酸转肽酶会在“正常”范围,因此,如有升高提示肝胆系的疾病(4,5)。门冬氨酸氨基转移酶(AST,或称血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶[SGOT])和丙氨酸氨基转氨酶(ALT,或称血清谷氨酸丙酮酸转氨酶[SGPT])值在妊娠时的平均值尽管较高,但仍可保持“正常”(1,4)。胆红素水平在妊娠时无改变,因此,只要有升高就值得深究(1,5)。尽管会有这些实验室数值的改变。正常妊娠时肝脏活检常无病理学的改变。表49-3 正常妊娠时血液检测a降低不变增高血红蛋白丙氨酸氨基转氨酶WBC血尿素氮门冬氨酸氨基转氨酶纤维蛋白原尿酸胆红素碱性磷酸酶白蛋白γ谷氨酸转肽酶亮氨酸氨基转肽酶总蛋白5’核苷酸酶甘油三脂 凝血酶原时间胆固醇a实验室数据是依据与非妊娠者的正常范围作的对照来作的分组。体格检查时,肝脾不大,或者因为子宫增大而难于触及。随孕周增加,胸部、背部及面部会有毛细血管扩张的表现。妊娠时掌部发红是正常的。产后这些改变可恢复。妊娠胆汁淤积与妊娠时胆汁淤积有关的三种疾病是:妊娠剧吐相关的黄疸、妊娠肝内胆汁淤积(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)和胆道疾病。剧吐常发生于妊娠的前三个月,而ICP发生在妊娠的第4~9月,胆道疾病可发生于任一时期。另外,Dubin-Johnson综合征在妊娠时可加重,表现为在妊娠的第4~9月发生黄疸。其特点是高结合胆红素血症,肝功检测正常。在产后10天内黄疸即可缓解。重症妊娠剧吐可导致脱水和营养不良。在一组因脱水而需住院治疗的患者中,三分之一有轻度的高胆红素血症,最高可达3.7mg/dl,胆红素是结合性的或混合性的(7,8)。与之相关的碱性磷酸酶可升高至2倍于正常值,AST升高可达200u(7)。肝活检示正常表现或有脂肪样变(7,8)。在孕早期,药物性肝炎(尤其是止吐剂)或病毒性肝炎也有类似的表现。区别妊娠剧吐相关的高胆红素血症在于:后者常在用药之前就有恶心和呕吐,转氨酶升高程度相对较小,在能够重新进食后数天,实验室检查即可恢复正常。很少需要行肝活检(7)。妊娠肝内胆汁淤积妊娠肝内胆汁淤积(ICP)曾被称之为妊娠胆汁淤积、良性复发性妊娠胆汁淤积、妊娠瘙痒症。病理过程不清。南美报道发生率超过10%,但估计在西欧及加拿大发生率为0.1~0.2%(9),在亚洲人和黑人中非常少见(10)。通常它是发生在妊娠的7~9月,平均是在孕30周,也有早至6周(11,12)。症状和体征大多数患者有瘙痒症状。瘙痒可有波动,通常累及躯干和四肢,包括手掌和脚掌。常于夜间加重。约20%的孕妇在瘙痒发生后数周出现黄疸(5,11,14)。ICP因无恶心、呕吐、厌食、发热及腹痛症状,故值得警惕。体检上肝脾鲜有触及。梗阻性黄疸的典型症状包括便色变浅、尿色加深,但与表现类似的感染性肝炎不同的是患者通常感觉良好。瘙痒或黄疸直持续至生产。瘙痒通常在产后数小时至数天才缓解(13),而梗阻性黄疸则在产后1~2周后消失(12)。有ICP病史或家族史者更易发生ICP(10,13)。另外,如患者有ICP史,以后服用口服避孕药时也易发生胆汁淤积。实验室检查和诊断实验室检查异常是表现为典型的梗阻征象。胆红素升高,但鲜有高于6mg/dl(5,11)。胆酸可升高70~100倍(9,15)。总胆酸的升高或许是ICP孕妇最先或唯一的实验室异常发现(9,13,15)。碱性磷酸酶可升至正常水平的4倍(11),5’核苷酸酶同样也升高(5),转氨酶升高至100u~200u,个别也有高达1000u(16)。因妊娠导致的特异性胆汁淤积疾病——妊娠剧吐和ICP需与胆总管结石鉴别。前者鲜有腹痛或发热,除非合并其它疾病如泌尿系感染。腹部超声有助于诊断,它可显示胆石的存在、胆总管扩张或与急性胆囊炎相符的征象。病理很少需要肝穿来诊断ICP,ICP患者肝活检可显示正常或略粗的小管,如未见或少见有肝细胞坏死和炎症可辅助ICP的诊断。对孕妇及胎儿的影响ICP患者发生泌尿系感染及产后出血的比例较高(14,17)。尽管凝血酶原时间正常(5,11,14),但对VitK的吸收减少可能是导致产后出血的原因。对母亲的长期随诊发现,在此后的妊娠中ICP可重复发生,母亲以后患胆结石机率增加(18)。ICP母亲所产之胎儿早熟、低体重、羊水胎粪污染及围产期死亡率增加(11,14,16,17)。加强胎心监护,围产期死亡率可由11%降至3.5%(17)。治疗ICP一般不会危及孕妇。尽管ICP的症状能在产后迅速缓解,但一般没有必要提前分娩,除非有胎儿窘迫发生。处理包括尽可能保证胎儿的良好发育及母亲的舒适。ICP孕妇应在有护理早熟胎儿条件的中心随诊。抗组胺和benzodiazepam治疗可部分减轻因ICP所致的瘙痒(13)。降胆一号树脂10~12g/d分次口服,有时可缓解瘙痒(5,11)。因降胆一号树脂无胎儿毒性,它被用作为一线治疗药物。降胆一号树脂的副作用包括使凝血酶原时间延长、腹部不适及便秘。预防性给予VitK可减少产后出血的发生率(5,11)。熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid, UPCA)曾被用于治疗一些胆汁淤积性肝病,在最近的一项非对照试验中发现它可缓解一些ICP患者的瘙痒及改善实验室检查上的异常。可每日1g分3次摄入(19,20)。尽管无大量人类的数据说明对胎儿的安全性,动物试验未发现对胎儿有损伤及影响生长(19)。一项研究表明口服地塞米松12mg/d连用7天,治疗ICP有效,但大规模使用前需作进一步的临床研究(21)。早期研究发现S-腺苷-L-甲硫氨酸对治疗ICP有效,在随后的对照试验中发现对中重度的ICP无效(22)。妊娠急性脂肪肝妊娠急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy, AFLP)是在妊娠6-9月中发生的一可致命的疾病。如未能诊断并及时终止妊娠,加强监护,可发生暴发性肝功能衰竭,导致孕妇及胎儿的死亡(23,24)。尽管以前认为AFLP较少见,在提高警惕以及对较轻症病例的确诊后,发现其发生率约为1/13000(25)。初孕者、双胎孕妇或孕男孩时更易发生。但这一疾病也在多产妇女中发生。约20-40%AFLP妇女会发生先兆子痫或子痫,因此要区别AFLP和先兆子痫或子痫所致的肝损伤较为困难(10)。症状和体征AFLP的症状在近生产时才发生,最常发生于孕35周时,也有早至孕26周时的报道(10,20)。首发症状不特异,可有头痛、疲乏、不适、恶心及呕吐。腹痛常见但并非必定存在。疼痛可位于上腹部,有烧心感,提示在妊娠中常发生的返流性食管炎。疼痛也可表现为一弥漫性的疼痛或局限于右上腹。后背痛提示AFLP合并胰腺炎。瘙痒较少见,如有提示有妊娠的肝内胆汁淤积(24)。在这些非特异的症状发生之后数天内出现黄疸。黄疸也可在产后数天内才突发出现或太轻而完全被忽视(27,28)。如未能及时诊断及治疗,AFLP可发展为伴有黄疸的急性肝功能衰竭、脑病、弥散性血管内凝血(DIC)、无法控制的胃肠或泌尿道出血、肾衰、癫痫、昏迷及死亡。体检常无阳性发现,体温正常。高血压(定义为较妊娠1-3月时的初始血压、收缩压高出30mmHg或舒张压高出15mmHg;如无初期血压计录,则要高于140/90mmHg以上。)、外周水肿、反射增强、蛋白尿提示先兆子痫可与AFLP合并存在(29)。黄疸和肝性脑病可随后发生。腹部反跳痛常见但不特异。腹水可合并存在(30)。肝脏小不可触及是其特点,腹部检查由于有反跳痛及子宫增大而较为困难(表49-4)(30)。表49-4 妊娠急性脂肪肝的表现必定 发生于妊娠第7~9月 通常(约超过75%的患者) 恶心或呕吐 黄疸 肝性脑病(尤其延误诊断时) 血小板计数减少 高胆红素血症 转氨酶升高(ALT及AST) 凝血酶原时间延长 低钠血症 高尿酸血症 高肌酐血症 一般(约50%患者) 右上腹痛或上腹痛高血压±蛋白尿 辅助诊断低血糖 超声或CT检查证实脂肪存在 提示其它的诊断急性病毒性肝炎的阳性血清学检查超声提示导管扩张肝活检未见脂肪(如检查) 分娩后症状在一周内无改善经Bacq Y, Riley C同意后复制。Acute fatty liver pregnancy: the hepatologist’s view. Gastroenterologist 1993;11:259.实验室检查除非有胃肠道出血发生,孕晚期平均血球压积为35%。白细胞计数升高是其特点,可高达15000(27,28)。外周血涂片可有破碎的红细胞及有核细胞可提示有微血管溶血(31)。通常有DIC的表现,如凝血酶原时间延长,部分凝血酶原时间延长,纤维蛋白降解产物增高,低纤维蛋白原,血小板计数减低(32,33)。血尿素氮和肌酐水平轻度升高,尿酸水平较肌酐水平不适当地增加。也有报道由于肾性尿崩症致低钠血症(34)。转氨酶升高,通常高达300u,鲜有超过500u,除非有肝梗死或发生休克(24,27)。胆红素水平在早期可正常,但如不终止妊娠可升高。碱性磷酸酶水平在孕7~9月时因胎盘同功酶的产生而有升高。血糖偏低,可发生严重的低血糖(27)。 腹部超声或CT可提示脂肪肝(图89-1)。超声价格较CT便宜些,对未出生的胎儿无影响,但敏感性较差(35)。MRI对脂肪肝的价值有待进一步确定(36,37)。病理 大体检查肝脏苍白而小。显微镜检可发现肝细胞萎缩、苍白,尤其是在围中心区(图49-2)。肝细胞苍白,有水泡样的表现是由于微囊泡被脂肪充填所致。细胞核居中,这与巨囊脂肪浸润时肝细胞核居边缘是不一致的,特殊的脂肪染色技术如油红O必须用新鲜的冰冻切片方可显示微囊泡的脂肪充填,否则可能会被误认为是肝细胞水肿。小叶结构紊乱常见,可存在灶性肝细胞坏死和小叶炎症(31)。肝小管胆汁淤积可见。广泛的坏死及炎症少见。四环素或valproic acid的肝毒性表现与微囊脂肪的病理学表现相似,但临床过程不同(38)。Reye氏综合征时的微囊脂肪浸润与AFLP可用透射电镜的肝细胞线粒体的不同特征来区分(39)。在先兆子痫或子痫中也可发现肝细胞的微囊脂肪充填现象,有时难与AFLP的病理相区别(39)。对孕妇及胎儿的影响直至70年代末,AFLP的孕妇及胎儿的死亡率高达85%(23),但最近的研究提示孕妇和胎儿的死亡率接近20%,死亡率的下降可是因为对轻症患者的诊断提高,提前分娩及监护技术的提高(39)。如发生DIC,产后可出现子宫出血。幸存者长期随访无后遗症(24)。AFLP幸存者绝大多数因为此病的严重性以及担心复发而不会再想妊娠,但也有个别希望再次妊娠。尽管再次妊娠时再发AFLP者少见,但也有2例复发的报道(24,30,40)。AFLP的病因不清,一推测认为AFLP是由于胎儿对于脂肪酸氧化的缺陷所致,尤其在缺乏长链3羟辅酶A脱氢酶,而当母亲是这一酶缺乏的杂合子时,两者相互作用导致疾病(41)。如果这一假设是正确的话,应对AFLP患者及既往有AFLP史的母亲的孩子作筛查(42)。因为AFLP是一少见的可致命的病因不清的疾病,所以最好向患者阐明事实,让她们自己作决定。诊断及治疗需与AFLP鉴别的疾病相当多,包括合并或不合并HELLP(溶血性贫血、肝功能异常、低血小板症的英文缩写)的先兆子痫/子痫、ICP、病毒性肝炎、Budd-Chairi综合征、成人发病的Reye氏综合征、扑热息痛过量、血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)、溶血性尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome, HUS)、单纯疱疹病毒性肝炎、急性胆囊炎、系统性红斑狼疮及valproic acid及四环素造成的药物性肝炎(39)。病史、体检、实验室检查包括血清学、放射影像学可缩小鉴别诊断的范围。肝活检如发现微囊泡脂肪现象可支持AFLP的诊断,但这一征象并非AFLP特异的,也可在先兆子痫/子痫时发现(39)。肝穿有助于不典型AFLP患者的诊断或于产前作出正确的处理(30)。对于有典型症状的AFLP患者或用于区分AFLP和严重的先兆子痫而行肝活检是没有必要的,因为在处理上两者是一致的,都包括支持疗法和立即终止妊娠(30,39)。如AFLP存在,应尽快终止妊娠。有些作者不同意这一处理,认为母婴生存率提高仅仅反应了诊断一些轻症患者以及支持技术的提高(24)。但一些患者的肝功仅在产后所改善,AFLP患者可能会突发迅速恶化,危及患者及胎儿的生命。这些患者因离预产期已近,提前分娩并不会危及胎儿,因此是否立即终止妊娠应作进一步合理的、谨慎的讨论。AFLP患者可通过剖宫产或快速阴道分娩。一些作者倾向于前者。产前产后应监测一些实验室指标如血糖、血小板、凝血酶原时间、部分凝血酶原时间,任何的异常应通过静脉输注葡萄糖、血小板或新鲜血浆予以纠正。妊娠脂肪肝母亲所产的婴儿的肝功能往往正常,胎儿如发生低血糖须通过静脉给葡萄糖予纠正。母亲产后肝功能及转氨酶水平会迅速恢复正常。晚期及进展期的妊娠期脂肪肝常以合并有凝血障碍的肝功能衰竭为先兆。肝活检存在危险,血清学检测有待进一步研究。要区别妊娠急性脂肪肝和暴发性肝炎、严重先兆子痫/子痫或许不太可能。一旦发生,应终止妊娠。在AFLP和先兆子痫/子痫,提前终止妊娠可降低母婴的死亡率(39),提前终止妊娠似乎也并不会增加暴发性肝炎其本身已很高的死亡率。母婴的肝功取决于是否及时终止妊娠。凝血障碍和低血糖应予纠正。肝性脑病如存在,在产后会有改善,但应予高糖、低蛋白饮食,并口服乳果糖,如口饲困难,可用乳果糖灌肠。如因AFLP导致的暴发性肝功能衰竭在产后及支持治疗后无改善,肝移植治疗有成功的报道(43)。先兆子痫/子痫先兆子痫/子痫是一系统紊乱性疾病,病因不清,通常发生于妊娠的后半期。先兆子痫在妊娠中的发生率为5~10%(44),以高血压、蛋白尿、水肿这一三联症为其特点。子痫除了有先兆子痫的症状外,还有癫痫发作或昏迷。先兆子痫/子痫的危险因素有孕龄过小或过大、初孕、孕前有高血压、糖尿病及先兆子痫/子痫的家族史。多肽妊娠、胎儿积水、葡萄胎及羊水过多被认为与先兆子痫/子痫相关(29,45)。尽管先兆子痫/子痫的病理生理不清,有假设认为由于血管的痉挛及内膜的异常反应导致了高血压和血管内纤维蛋白的沉积(10,44)。肝脏是先兆子痫/子痫时众多受影响的脏器之一。肝脏的合并症包括HELLP、肝破裂和肝梗死。先兆子痫/子痫的肝脏病理见图49-3、49-4及49-5。在一组102例先兆子痫/子痫的病理检查中,肝脏大体检查正常,但镜检在门静脉周围及肝门支可见肝窦内有纤维蛋白的沉积(46)。这些区域内可见肝细胞坏死、红细胞外渗。在肝门的小动脉内可见血栓形成。更严重的肝脏受累可见肝脏大体由外周向内的梗死的表现。一些肝脏可见血肿破裂后突出于肝表面,造成肝包膜的撕裂,导致异常出血。在某些病例,通过特殊染色,可见到轻度的灶性巨囊及微囊的脂肪液化。症状和体征先兆子痫/子痫发病可早至孕20周时,但通常是以妊娠第7~9月为多见。在产后也可存在先兆子痫/子痫的症状。先兆子痫可以孕后期突发的体重增加(超过1磅/周)为先兆。典型的症状包括:高血压、蛋白尿和水肿。水肿并非是一必须的标准,因它可是一主观症状,在约30%的无并发症孕妇中均可存在(44)。肝脏增大,这与AFLP时小肝是不同的。先兆子痫/子痫是一累及多系统病症,可累及肝脏、肾脏、血液系统和中枢神经系统(47)。在重症患者,可有上腹部或右上腹部的疼痛、头痛、视力改变、充血性心衰、呼吸窘迫或少尿(45)。实验室检查先兆子痫时转氨酶会升至正常的5~100倍(44,45)。在早些的报道中,84%的子痫患者、50%的先兆子痫患者、24%轻度先兆子痫患者有AST的升高。90%的子痫患者、24%重症先兆子痫患者、20%轻度先兆子痫患者有ALT的升高(48)。胆红素水平通常正常或轻度升高,不超过5mg/dl,但也有肝脏重度受累时高达19mg/dl的报道(43,49)。有些患者也可有血小板减少、DIC、微血管内溶血性贫血,与无并发症的妊娠相比,尿酸水平通常可升至超过6mg/dl的水平(10,44)。对孕妇及胎儿的影响孕妇和胎儿的预后与先兆子痫的严重程度有关。轻度先兆子痫围产期病率和死亡率在生产时与正常妊娠无差别。在妊娠未足月、严重先兆子痫、多胎妊娠、孕妇有高血压或糖尿病时,孕妇与胎儿的死亡率随上述症状和体征的加重而升高(50,51)。在有经验的医疗中心,孕妇死亡率小于1%(29)。80%多的孕妇是因为中枢神经系统的并发症死亡,而肝脏并发症如破裂、梗死、暴发性肝功能衰竭是导致其余死亡的原因(10,45)。肝破裂将在下述章节中详述。肝脏梗死有典型的发热、右上腹部疼痛、转氨酶显著升高(超过3000u)。梗死常累及左叶,能被CT所发现,肝脏梗死主要的是支持疗法(52)。先兆子痫/子痫对孕妇其它的影响包括:心血管、呼吸或肾功能衰竭(53)。胎儿可能有早熟、胎盘早剥、低体重儿及发育迟滞。诊断及治疗当先兆子痫/子痫有肝脏累及时,可能会难与AFLP区别,临床表现和实验室检查有些类似,超声、CT、MRI均可被用来确定AFLP时所具有的肝脏脂肪,由此来区别先兆子痫/子痫(54)。不幸的是,这些检查的敏感性和特异性都不足以作出一明确的诊断。然而,肝脏的影像学可用来区分肝内血肿和其它包块。肝活检有助于区分AFLP和先兆子痫/子痫,除外其它肝脏疾病。分娩是治疗先兆子痫一明确有效的手段。如在孕36周后发生先兆子痫,胎肺发育成熟,即应分娩。在孕妇症状和体征较重或即将发生子痫时,应提前分娩。如在孕7~9月时有轻度的先兆子痫或者先兆子痫的诊断不确定,可行期待疗法,等待胎肺发育成熟(44)。依靠加强监护病房和有高危妊娠处理经验的产科医师的协助,可进行较好的监护。高血压可用肼苯哒嗪或拉贝洛尔治疗(44)。硫酸镁通常被用于预防和控制癫痫发作,同时要监测反射、呼吸和尿量(29)。因DIC所消耗的血液成分应得到补充。与AFLP不同,低血糖在先兆子痫/子痫中少见,但也有报道,发生时可静脉给葡萄糖液以纠正(55,56)。HELLP综合征HELLP是溶血性贫血(hemolytic anemia)、肝功能指标升高(elevated live function test)和低血小板症(low platelets)英文首字的缩写,妊娠时的发生率约为0.2%~0.6%(10)。HELLP被认为是重症先兆子痫的一并发症,约在4~12%的重症先兆子痫患者中发生(10)。与先兆子痫相比,HELLP在白人经产妇中较常见,发病年龄也偏高(平均25岁)(34)。通常,HELLP在孕32周或之后发生,但也有早至25周或之前发病的报道(10,34)。约三分之一的HELLP是发生在产后的一段时间内(34)。再次妊娠时HELLP的复发率从3.4%至25%不等(34)。HELLP的病理表现与先兆子痫/子痫类似,有灶性实质坏死或门静脉周坏死,肝窦中有透明膜沉积(34)。症状、体征及实验室检查与重症先兆子痫相同,HELLP患者可有一系列的症状和体征,包括:上腹部或右上腹部疼痛、不适、恶心、呕吐、体重增加和水肿。尽管绝大多数患者有高血压,重度高血压(收缩压大于160或舒张压大于110)少见,因此可能会延误HELLP的临床诊断。表49-5 AFLP和HELLP综合征实验室检查的差别 AFLPHELLP血液 血小板计数低或正常低 纤维蛋白原低正常或升高 凝血酶原时间延长正常 部分凝血酶原时间延长正常血清生化 葡萄糖低正常 尿酸高高 肌酐高高 氨高正常经Barton J、Sibai BM同意后复制。Care of the Pregnancy Complicated by HELLP Syndrome. Gastroenterol Clinics NA 1992;21(4):941. HELLP综合征有一系列实验室检查的异常,包括毛细血管内溶血性贫血(外周血涂片异常)、结合珠蛋白降低、乳酸脱氢酶升高及间接胆红素升高。转氨酶可升高至4000U/L(大多数情况下是轻度升高),血小板可减至100,000(有降至6,000的报道)(10,34)。这些实验室检查的异常在产后5天内均可恢复正常,而高血压和蛋白尿则要在产后3个月后恢复正常(10)。与AFLP相比,PT和PTT通常无变化(表49-5)(34)。在一些罕见病例中,会出现低血糖或一过性的肾性尿崩症(34)。对孕妇及胎儿的影响HELLP综合征孕妇的死亡率约为3%,也有高达25%的报道(57)。孕妇的并发症包括:DIC、胎盘早剥、肝功能衰竭、肾功能衰竭及心肺功能衰竭。胎儿围产期死亡率约为35%,也有报道在10~60%之间,与诊断和分娩时的孕周及HELLP的严重程度有关(57)。胎儿有发生血小板减少、DIC、早熟和宫内发育迟滞的危险(57)。诊断及治疗鉴别诊断与重度先兆子痫类似,包括AFLP、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症。同样,HELLP的处理与先兆子痫的处理也类似。唯一明确有效的治疗手段是终止妊娠。患者应在有经验的三级医疗中心接受治疗,严密监测孕妇与胎儿的状态。如在足月或近足月时出现HELLP,一旦有胎肺成熟的征象或有胎儿或孕妇窘迫存在,即应终止妊娠。对于未足月者的处理,存在争议。一些作者认为HELLP是重症先兆子痫的一亚型,应立即终止妊娠;另一些作者则认为如母亲及胎儿不存在危险的情况下,应尽可能延长妊期至胎肺发育至成熟。生产前后,如孕妇有DIC存在,应补充新鲜的冰冻血浆,如血小板计数小于20,000至50,000,应给予血小板(表49-6)(34)。表49-6 产前HELLP综合征处理纲要1. 评价和维持母亲的状况 (1).如存在DIC,纠正凝血障碍 (2).硫酸镁预防癫痫发作 (3).治疗重度高血压 (4).如可能,转至三级医疗中心 (5).如疑有肝包膜下血肿,行CT或超声检查2. 估计胎儿状况 (1).无应力试验 (2).生物物理评价 (3).超声评价3. 如孕周3.0g/dl不等,较血清中白蛋白浓度低1.1g/dl或更多。白细胞激素通常少于100wbc/mm3(81,82)。诊断Budd-Chiari综合征患者的肝脏和肝静脉影像可通过超声多普勒、肝闪烁图、CT和MRI检查获得,每一种检查均有其体征性的表现(81~83)。确诊可通过肝活检或者肝静脉和下腔静脉造影(81~84)。肝活检示有中心静脉充血、细胞坏死以及轻度炎症改变。偶在肝脏小静脉见到血栓(81)。对孕妇及胎儿的影响此疾病因为大多数是在产后发生,故未对胎儿的预后作过统计。母亲的预后通常较差。大多患者因肝功能衰竭对药物治疗无效,而在诊断后数月至3年内死亡(81)。对因口服避孕药所致的Budd-Chiari综合征所作的统计表明:49%患者生存超过1年,生存期从3天至7年不等,平均为21个月(84)。如2年后幸存,预后相当好。有4例Budd-Chiari综合征患者在随后的妊娠中无并发症出现(85)。治疗药物治疗包括应用利尿剂控制腹水,但有一半以上的患者会无反应(79)。LaVeen分流术曾被用于控制腹水,但对于肝脏充血无缓解作用。溶栓治疗和经皮经腔血管成形术均可缓解静脉的阻塞(81,86)。手术可降低门脉系统的压力,以利于肝血的外流,从而所得肝功能有所恢复。手术最佳的方式是行门腔侧侧吻合或中段腔静脉H型移植(81,84)。手术后累积死亡率为44%(84)。肝移植也可获得较好疗效,但有一例报道在移植后的肝脏重新出现肝静脉的血栓形成(81,84)。肝炎病毒性肝炎是妊娠时发生黄疸最常见的病因(表49-7)(87),可妊娠期任何时候发生。临床表现众所周知:急性起病的疲乏、发热、恶心、厌食、尿色加深和黄疸。转氨酶明显升高,胆红素轻至中度升高。甲型肝炎在妊娠期并不加重。孕妇如在孕晚期或产后有甲肝的表现,胎儿在出生时应预防性地给予免疫球蛋白。孕妇在孕早期患甲肝,可产生抗体,它可通过保护胎儿(87,88)。乙型肝炎与甲型肝炎类似,在孕期也并不加重。并没有证据表明孕期患乙肝容易慢性化(87)。在孕1~6月,急性乙型肝炎病毒(HBV)通过胎盘传播给胎儿的机率很小,但在孕7~9月则有70%的可能性(89)。乙肝表面抗原阳性的慢性HBV携带者,在妊娠时可将HBV传播给胎儿(88)。从无症状携带者传播至胎儿的机率存在着地区差异,例如在美国是从5%~20%,而在亚洲的国家,这一比例是30%~70%。这一差异可能与亚洲人群的高携带率、HBV DNA水平较高以及HBeAg阳性状态维持较久有关(88,90)。HBeAg阳性的孕妇约有80~90%会将HBV传播至胎儿,而HBeAb阳性的孕妇则仅有25%(88,90)。由于传播可能是发生在生产时,因此当母亲患有急性或慢性乙型肝炎时,胎儿出生后应立即给予预防性的乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immune globulin,HBIG)和乙肝疫苗注射(87,88)。急性或慢性乙型肝炎病毒携带者可同时合并有丁型肝炎病毒感染,但对于它在妊娠时是否有传播知之甚少。预防母婴乙型肝炎病毒的传播同样可以预防丁型肝炎病毒的传播。目前的建议是对所有的孕妇进行血清表面抗原的筛查以检测乙肝的存在(88,91)。约有一半以上的丙型肝炎病毒(HCV)是通过输血制品或静脉用药所致。妊娠并不会增加HCV的发病率。但它似乎是可垂直从母亲传播至胎儿的。在最近的一项研究中发现,血清HCV RNA阳性的孕妇所产之婴儿,约有10%HCV RNA转为阳性(92)。新生儿感染的机率与母亲HCV RNA的滴度(用聚合酶链反应来检测)相关(92,93)。新生儿HCV感染原因不清,因尚无对这些新生儿长期随访的资料。一些作者建议对有HCV感染的孕妇所产之新生儿注射免疫球蛋白,但这一措施目前并没有被证明是有效的(87~89,93,94)。戊型肝炎(HEV)是在通常是在发展中国家发生的一种流行病,可能是通过粪-口传播的。在美国尚无HEV流行的报道,仅有个别在曾去流行地旅行后患此病的。发病时,发病的高峰人群是15至40岁。戊型肝炎是唯一一种在妊娠期发病率增加、程度加重的肝炎(88)。妊娠时患HEV的平均死亡率是15~20%,而在一般人群中死亡率约为2~5%(95~97)。孕妇应隔离。尽管尚无明确的证据说明免疫球蛋白是有效的,但仍可给予免疫球蛋白。(87,89,95)。表49-7 妊娠期病毒性肝炎 HAV急性HBVHBV携带者HCVHEV妊娠期加重否否不常见否是传播给胎儿的高危因素 孕期7~9月,PP7~9月,PP生产,PP不清不清 孕妇血清检测HAV IgMAnti-Hbc IgMHBsAgAnti-HCV AbAnti-HEV Ab a 婴儿肝炎少见,2~4周70%在孕7~9月如母亲HbeAg+,有80~90%;如母亲抗HbeAb+,a从疾病控制中心获得。尽管因单纯疱疹病毒(HSV)导致的肝炎在免疫抑制的患者中更为常见,在妊娠时也可有因HSV导致暴发性肝炎的个例报道。妊娠期HSV肝炎有13例报道(98,99)。如不能在早期得以诊断和治疗,患HSV肝炎孕妇和新生儿均有较高的病率和死亡率。通常发病是在孕7~9月,症状包括发热、腹痛以及上呼吸道症状,一般均可见皮肤、粘膜处的水疱,但也有在暴发性肝功能衰竭才出现的,通常并无黄疸,肝昏迷或肝性脑病可是首发症状。实验室检查可有转氨酶的升高(通常大于2000u)、凝血酶原时间延长以及血氨升高,胆红素正常或轻度升高。胸像表现可与肺炎的表现一致。肝活检有助于诊断,病理表现为:轻度的炎症、灶性的出血坏死以及肝细胞内可见包涵体。HSV的培养以及血清学检查有助于确诊。对于暴发性HSV肝炎,无环鸟苷可显著地提高孕妇的生存率,给药后可迅速地产生疗效。对于孕妇因肝功能衰竭所致合并症,支持治疗较为重要。并没有必要立即终止妊娠。产后要对新生儿严密监护,观察是否有HSV感染的症状或体征出现(52,98,99)。药物性肝炎在孕期相对较为少见,这与孕妇较少用药有关。四环素及其衍生物在此值得一提,因它们可产生与AFLP类似的表现。胃肠外给药超过1g/d或者口服剂量导致血清高血药浓度(可在肾功能不佳时发生)者,可有微囊脂肪变性的表现,妊娠时会增加这一事件的发生。有在用四环素2周内发生恶心、呕吐及黄疸的病例报道。常可合并有胰腺炎。实验室检查及病理与AFLP类似。尽管报道此病死亡率为75%,但若停用四环素,脂肪肝可逆转(100,101)。除了病毒性和药物性肝炎,急性肝炎尚需鉴别的疾病还包括肝内胆汁淤积(ICP)、AFLP、Budd-Chiari综合征的急性病症、先兆子痫/子痫以及慢性肝病的恶化状态。详细询问既往肝病史、病毒性肝炎的危险因素、皮肤粘膜的水疱性病灶以及用药史均有助于明确肝炎的病因。对于病毒性肝炎,血清学检查有助于诊断。治疗上应保守,没有必要用药物治疗,因病毒性肝炎患者对药物容易产生副作用,叠加一药物性肝炎更会加重患者的负担(87)。无必要提前分娩,继续妊娠并不改变病毒性肝炎的病程。并无资料说明妊娠时患病毒性肝炎有致畸的证据。一些报道认为妊娠期肝炎会增加死产的发生率,但另一些却不能肯定此结论(88)。在生产时病毒可能会感染胎儿,故应对胎儿进行适当的预防措施。经阴分娩不是任何一种病毒性肝炎的禁忌。母亲患病毒性肝炎哺乳方面的资料有限。慢性肝病妊娠时并发慢性肝病不常见,因肝硬化患者常有闭经和不育(102)。但在轻症慢性肝病患者,如慢性持续性肝炎或者是一些肝病如Wilson氏病及自身免疫性肝炎经治疗后,内分泌及生育功能保留,妊娠后对孕妇肝脏并无损害(103,104)。在妊娠时肝功能的变化无法预测(102,105)。不论因何种原因导致的肝硬化,只要肝功能有代偿,妊娠都能顺利进行。(106)。在妊娠的4~9月,有发生脾动脉瘤破裂、门脉高压导致曲张静脉出血的可能。在少数一些妊娠期间发生曲张静脉出血者,有硬化剂注射成功且无致命副作用的报道(107)。尽管未进行广泛的研究,内镜下曲张静脉套圈结扎术可能对胎儿会更安全些。妊娠期间也有成功地进行了分流手术的报道(102,106)。因为凝血障碍,在产后子宫出血机率增加(106)。仅在有产科适应征时才行剖腹产。妊娠期慢性肝病的处理应在不危及孕妇健康的情况下,最大程度地保证母婴的安全。慢性肝病孕妇的处理对于在妊娠期间的肝脏疾病,重要的是在于要尽快确定疾病的严重程度以及明确可能的病因,因为对于某些疾病如AFLP或先兆子痫/子痫的预后,是否能够及时处理极为重要。病史采集上,有必要询问末次月经时间,以确定孕周,从而缩小鉴别诊断的范围(表49-2),估计胎儿的存活力。产前检查的病历及定期的血压监测很重要。要确定有无潜隐存在的肝病如嗜酒史、已患肝病以及用药史。症状上,如有重度瘙痒,提示ICP。恶心和呕吐可发生在除ICP外的其它任何疾病。急性上腹痛提示先兆子痫/子痫(伴或不伴有急性肝破裂)、胆道疾病或Budd-Chiari综合征(表49-8)。低血压伴有急性大出血或伴有昏迷和脑疝是子痫的表现。高血压提示先兆子痫。还应注意其它先兆子痫/子痫的表现如外周水肿、眼底血管痉挛和高反射。Budd-Chiari综合征、先兆子痫/子痫和包膜下血肿时均可有肝脏增大。AFLP时肝脏是缩小的。脾大提示慢性肝病或Budd-Chiari综合征。任何孕妇在孕三个月后仍有瘙痒、重症恶心呕吐或腹痛均应进行肝功能检测,包括碱性磷酸酶、胆红素、转氨酶、总蛋白和白蛋白(表49-9)。DIC的表现提示先兆子痫或AFLP,应进行全血计数、血小板计数和凝血酶原时间检测。如有蛋白存在应进行尿液分析。高结合胆红素血症(伴有与孕期相当的碱性磷酸酶升高)提示Dubin-Johnson综合征或ICP。如有胆汁淤积的征象如胆红素升高、碱性磷酸酶升高、转氨酶轻度升高,提示可有ICP、妊娠剧吐、药物性肝炎或总胆管梗阻所致的胆汁淤积。轻度肝细胞损伤的表现可发生于AFLP、先兆子痫、Budd-Chiari综合征或慢性肝病,在胆汁淤积时也有部分类似表现。转氨酶明显升高提示有先兆子痫(伴有或不伴AFLP)所致的肝脏广泛梗死、急性肝破裂、Budd-Chiari综合征伴发门静脉血栓形成、药物性或病毒性肝炎,应进行病毒性肝炎的血清检测。在某些情况下,肝脏影像学有助于诊断。超声可除外胆道梗阻并可检查出肝脏肿物和血肿。CT在可肝功能重度衰竭时检测肝脏相对脂肪含量,发现肝血肿或梗死,除外其它腹腔病变。妊娠时如凝血机制正常,无论是否有超声引导,都可安全地进行肝穿刺。在鉴别先兆子痫/子痫和AFLP,尤其在提前终止妊娠胎儿存活不定时,有必要进行活检。应送冰冻切片并行脂肪特殊染色。各种疾病的治疗见各章节所述。总而言之,除了AFLP、先兆子痫/子痫有肝脏累及、HELLP以及有血液动力学不稳定的急性肝破裂需立即分娩解救母婴的生命外,其它应保守治疗。表49-9 妊娠期肝功能检测异常的鉴别诊断转氨酶轻度增高转氨酶显著增高胆汁淤积aAFLP先兆子痫/子痫HELLP Budd-Chiari综合征急性肝破裂妊娠剧吐ICP药物性肝炎慢性肝病伴有肝梗死的先兆子痫/子痫伴有门静脉血栓形成的Budd-Chiari综合征急性肝破裂病毒性肝炎药物性肝炎休克Dubin-Johnson综合征妊娠剧吐ICP伴有胆总管梗阻的胆石症药物性肝炎a转氨酶轻度升高与胆汁淤积两者有不少的重叠。图49-1 口服或静脉使用增强剂后脂肪肝的腹部CT表现。可见肝脏与脾脏相比变黑或者说密度降低,提示肝细胞脂肪堆积。如肝脏密度低于脾脏,即使无增强剂参照也可诊断脂肪肝。(经Mark S Bankoff博士同意后使用。) 图 49-2 一妊娠急性脂肪肝患者的肝活检。因有微囊内脂肪的沉积,围中心区的肝细胞苍白、水肿,细胞核居中,有轻度炎性改变(放大400倍)。 图49-3 一例有肝脏累及的先兆子痫/子痫患者的尸检标本示有肝脏梗死。左侧的梗死区无细胞。从梗死区到有右侧的肝细胞区,有一炎性细胞区(放大20倍)。(经New England Medical Center病理科同意后使用,Sonia Alexander摄。) 图49-4 有肝脏累及的先兆子痫/子痫。在图片的下方可见有少许肝细胞存在的中心静脉。有坏死细胞、炎症浸润和出血的梗死区从肝门三角区向中心静脉区延伸(放大100倍)。(经New England Medical Center病理科同意后使用,Sonia Alexander摄。) 图49-5 一有肝脏累及的先兆子痫/子痫患者的肝门三角区,示有小动脉被一栓子部分堵塞(放大200倍)。(经New England Medical Center病理科同意后使用,Sonia Alexander摄。) 图49-6 急性右叶肝破裂伴有腹腔游离血口服及使用静脉增强剂后的腹部CT影像。(经Mark S Bankoff博士同意后使用。)

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